Pasukan ini telah ditubuhkan pada 1962 dan pada awalnya ia dikenali sebagai Houston Colt .45s yang diambil nama sempena senjata di American West. Pasukan ini pada mulanya mencatatkan prestasi hambar apabila menamatkan kempen di tempat ketiga tercorot dalam National League pada tujuh musim pertama. Peristiwa penting pada tempoh ini ialah pembukaan stadium baru pasukan, Astrodome (nama diambil sempena penglibatan Houston sebagai pusat NASA) pada 1965. Astrodome lantas menjadi stadium berkubah pelbagai guna dan dilabel sebagai stadium masa depan. Pembukaannya menjadi sensasi media di seluruh negara dan Astros yang mengguna pakai nama baru sangat sesuai dikenal pasti dengan stadium terkenal baru tersebut.

Pada tahun 1970, Astros membawa masuk outfielder César Cedeño, yang pernah meraih pencapaian All-Star sebanyak empat kali. Beliau dianggap sebagai bintang pasukan yang pertama. Selanjutnya, beliau disertai oleh outfielder All-Star lain, José Cruz pada tahun 1975 tetapi Astros kekal tidak dapat menyerlah pada era 1970-an. Pada tahun 1980, Astros membawa masuk ace Nolan Ryan yang membantu Astors melangkah ke penampilan postseason dalam sejarah pasukan. Houston tersingkir kepada bakal pemenang, Philadelphia Phillies dalam aksi dramatik National League Championship Series (NLCS). Astros kembali ke playoff pada musim berikutnya tetapi mereka kecundang kepada Los Angeles Dodgers. Bakal pemenang Anugerah Cy Young, Mike Scott dibawa masuk pada tahun 1983 dan beliau bersama Ryan membentuk salah satu gandingan terunggul pelempar di saingan NL. Pada tahun 1986, Houston muncul di NLCS sebelum ditewaskan oleh New York Mets dalam enam perlawanan. Siri ini dianggap sebagai terkenal apabila aksi keenam permainan berlangsung selama 16 ining. Scott juga dinobatkan sebagai Pemain Terbaik (MVP) walaupun mewakili pasukan yang tewas.

Houston menjadi pasukan pertengahan bagi era pertengahan 1980-an dan awal 1990-an. Namun begitu bermula pada tahun 1993, Astros kemudian merekodkan tujuh kemenangan musim dan tiga penampilan postseason yang dibarisi oleh Jeff Bagwell dan Craig Biggio dengan membentuk gandingan “the Killer B” yang digelar oleh peminat. Astros tersingkir pada pusingan pembukaan dalam ketiga-tiga penampilan playoff pada tahun 1997 sehingga 1999. Walaupun selepas Aastros menambah bintang ketiga pada tahun 1999, Astros kekal tidak melakukan sebarang progres sehingga pertengahan dekad berikutnya. Pasukan Astros telah meninggalkan Astrodome pada 2000 lalu mula beraksi di stadium baru Enron Field (kini Minute Maid Park). Pada tahun 2004, Astros mara ke NLCS apabila mereka tewas dalam siri tujuh perlawanan kepada St. Louis Cardinals. Astros kemudiannya berdepan dengan tuah di playoff pada tahun berikutnya apabila mereka membalas dendam ke atas Cardinals di NLCS pada tahun berikutnya untuk mendapat tempat di Siri Dunia buat kali pertama dalam sejarah pasukan. Namun begitu, Astros tewas kepada Chicago White Sox. Pasukan ini seterusnya merosot dan memasuki tempoh kemarau di postseason. Houston memperoleh mata-mata rendah dengan mencatatkan 106 kekalahan pada 2011, 107 kekalahan pada 2012 dan 111 kekalahan pada 2013.

Pada tahun 2013, Astros berpindah dari NL Central ke AL West untuk menubuhkan dua liga besbol Amerika yang terdiri daripada 15 buah pasukan. Pada dua tahun berikutnya, skuad Astros yang bangkit mengejutkan dunia besbol apabila meraih 16 kemenangan berbanding musim sebelumnya sekali gus mara ke playoff. Houston membina pasukan muda dengan menggunakan pendekatan sabermetrik apabila ia mendapat liputan cerita Sports Illustrated 2014 yang merujuk Astros sebagai "juara Siri Dunia 2017" apabila pasukan ini mencatatkan 92 kekalahan dalam kempen. Akan tetapi pada tahun 2017, Houston membuktikan ramalan tersebut menjadi kenyataan apabila mara ke playoff dan menewaskan Los Angeles Dodgers dengan dramatik untuk meraih kejuaraan Siri Dunia pertama dalam sejarah. Pada tahun selanjutnya, Astros mara ke American League Championship Series sekali lagi sebelum disingkirkan oleh Boston Red Sox. Houston merekodkan 107 kemenangan pada 2019 diikuti dengan kejayaan gelaran AL pada postseason sebelum mara ke aksi Siri Dunia ketiga dalam sejarah pasukan. Astros akhirnya akur akan kekalahan kepada Washington Nationals.

Ketika tamatnya musim 2009, satu laporan mendedahkan bahawa Astros terlibat dalam skandal pengambilan pemain yang dilakukan pada musim 2017 dan 2018. Ia merupakan episod terkenal bagi penipuan dalam besbol sejak skandal Black Sox. Pendedahan itu lantas mengejutkan dunia besbol manakala jurulatih pasukan dan pengurus am telah digantung pada 2020 sebelum dipecat. Astros juga didenda sebanyak 5 juta dolar dan digantung dalam draf MLB 2020 dan 2021. Namun begitu, gelaran Siri Dunia 2017 tidak ditarik balik walaupun ramai peminat dan anggota media menganggap bahawa hasil kejuaraan tersebut tidak sah.